Как бактерии кишечника мешают нам лечиться

Не всегда метаболизм кишечных бактерий работает нам во благо. Например, бактерии могут захватить наши таблетки и начать их перерабатывать совсем не так, как было задумано, и даже с опасными побочными эффектами. Возможно, лекарство не достигнет своей цели в организме, или оно внезапно станет токсичным, или просто будет менее полезным. Это объясняет, почему один и тот же препарат подходит одному пациенту и категорически не подходит другому. В своем исследовании ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско впервые описали, как микробиом мешает намеченному пути лекарственного средства через организм. В качестве примера исследователи взяли леводопу (L-допу) — основной препарат для лечения болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона поражает нейроны, которые производят дофамин,  в результате появляются такие симптомы как тремор, ригидность мышц и проблемы с балансом и координацией. L-допа должна доставлять дофамин в мозг для облегчения симптомов. Но только от 1 до 5% препарата на самом деле попадает по назначению. Это число и эффективность препарата широко варьируется от пациента к пациенту. Со времен начала применения L-допы в конце 1960-х годов исследователи знают, что ферменты организма могут расщеплять L-допу в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Когда L-допа превращается в дофамин вне головного мозга, соединение вызывает побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и нарушения ритма сердца. Для решения проблемы фармацевтическая промышленность предложила новое лекарство, карбидопу, призванную блокировать нежелательный метаболизм L-допы. Казалось, что совместное применение леводопы и карбидопы работает лучше, но все же дуэт действовал недостаточно хорошо. Так в чем же дело? В новом исследовании ученые задались целью проследить весь механизм преобразований препаратов в кишечнике и дать объяснение, почему препараты не работают должным образом. С самого начала ученые были уверены, что причиной исчезновения L-допы, не доходя до мозга, являются микробы. Предварительные исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-допу, в то же время антибиотики как раз уничтожают кишечные бактерии — все сходилось. Тем не менее, никто не знал, какие именно виды бактерий виноваты. Итак, команда ученых начала расследование. Первой подсказкой было преобразование L-допы до дофамина. Немногие бактериальные ферменты могут осуществить такую реакцию. Ученые решили поискать виновников среди бактерий, перерабатывающих тирозин — аминокислоту, похожую на L-допу. Сперва было выделено несколько кандидатов, но в итоге остался только один —  Enterococcus faecalis (E. faecalis, фекальный энтерококк), который каждый раз прожорливо поедал всю L-допу без остатка. Команда смогла представить первые убедительные доказательства, связывающие E. faecalis и ее фермент (PLP-зависимую тирозиндекарбоксилазу или TyrDC) с метаболизмом L-допы. И все же, пусть даже некий фермент может и действительно превращает L-допу в дофамин в кишечнике, но есть же карбидопа, которая предназначена для противодействия этому процессу? Тогда почему в ряде случаев и она не справляется, может ли быть, что фермент E. faecalis не реагирует на карбидопу? Специалисты предположили, что карбидопа не проникает в бактериальные клетки или небольшая структурная дисперсия мешает лекарству взаимодействовать с бактериальным ферментом. Если это так, то и другие методы лечения, направленные на хозяина, могут быть столь же неэффективными, как карбидопа, против подобных микробных влияний. Сразу скажем, что причину так и не выяснили. Но, похоже, это уже не так важно, поскольку  исследователи смогли найти молекулу, способную ингибировать тот самый мешающий бактериальный фермент и таким образом решить проблему на корню. Найденная молекула отключает нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая никкие бактерии; она просто нацелена на определенный фермент. Это и аналогичные соединения могут стать отправной точкой для разработки новых лекарств для улучшения терапии L-допой у пациентов с болезнью Паркинсона. Команда могла бы на этом и успокоиться. Но вместо этого исследователи продвинулись дальше, чтобы разгадать второй этап в микробном метаболизме L-допы. Дело в том, что после того, как E. faecalis превращает лекарство в дофамин, какой-то неизвестный второй организм превращает дофамин в другое соединение, мета-тирамин. Чтобы найти этот второй организм, ученые кормили дофамином разных кишечных  микробов, пытаясь увидеть, какие из них процветают. В этом соревновании победила Eggerthella lenta. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. К слову, такая реакция сложна даже для химиков. Побочный продукт мета-тирамина также может способствовать возникновению некоторых вредных побочных эффектов L-допа; однако на этот счет необходимы дополнительные исследования. Кроме того, ученые хотели бы узнать ответы на еще несколько вопросов, почему бактерии вообще адаптировались к использованию дофамина, который обычно связан с мозгом? Что еще могут делать кишечные микробы? И как влияет вся эта химия на наше здоровье?  

Сегодня

Вы можете получать оповещения от vesti.ru в вашем браузере