Мышам снизили уровень холестерина при помощи необычного метода редактирования гена

Накопление холестериновых бляшек в сосудах ведёт к развитию атеросклероза, а также других заболеваний сосудов и сердца.
Иллюстрация Intermountain Medical Center.

Учёные уже давно пришли к выводу, что холестерин – органическое соединение, которое вырабатывается самим организмом человека, а также поступает в него с пищей – в больших количествах невероятно опасен для здоровья.

Так, повышенный уровень холестерина может привести к развитию рака толстой кишки, а также сердечно-сосудистых заболеваний.

Дело в том, что кристаллы холестерина склонны к выпадению в осадок – в таком случае они накапливаются в сосудах и образуют бляшки, из-за которых у человека развивается атеросклероз, хроническое заболевание артерий. А если такие процессы происходят в сердечных сосудах, это приводит к развитию ишемической болезни сердца.

Учёные уже давно ищут способы снижение уровня холестерина у пациентов. Например, ранее был создан "выключающий" ген препарат, который уменьшает уровень холестерина уже после одной инъекции.

Поскольку манипуляции с генами показывают высокую эффективность, исследователи продолжают работу в этом направлении. И недавно команда из Университета Пенсильвании доказала, что снизить уровень холестерина, а значит, и риск развития атеросклероза и болезней сердца, поможет ещё один метод генной терапии.

Исследователи использовали уже всем известную методику редактирования генов CRISPR, но немного необычным способом. Чаще всего её применяют для исправления мутаций, однако в данном случае учёным, напротив, нужно было не удалить, а добавить определённую мутацию в нужный ген.

Авторы поясняют, что мутации в гене под названием ANGPTL3 вызывают снижение уровня триглицеридов (жирных кислот, уровень которых повышается после употребления пищи) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Последние переносят в крови "плохой" холестерин (впрочем, и "хороший", как было доказано, полезен далеко не всегда)

Таким образом, ген ANGPTL3 становится привлекательной мишенью для новых препаратов и методов лечения. Более ранние работы показали, что одиночные копии инактивирующих мутаций в этом гене встречаются примерно у одного из 250 человек, а мутации в обеих копиях гена – ещё большая редкость.

В новом исследовании команда работала с модельными животными – мышами. Авторы хотели понять, возможно ли отредактировать ген при помощи технологии CRISPR без разрыва двухцепочечной ДНК. И оказалось, что такой метод действительно работает.

Работа проводилась в три этапа. Сперва нормальным мышам ввели препарат-"почтальон", который должен был доставить инструмент CRISPR/Cas9 в клетки печени. Через неделю исследователи секвенировали отдельные участки нужного гена и увидели, что изменение прошло в точно заданных участках, и внецелевых мутаций не появилось. При этом средние уровни липидов в крови грызунов снизились на 30% по сравнению с контрольной группой.

На втором этапе исследователи сравнивали грызунов из первой группы с мышами, которым редактировали другой ген печени, Pcsk9 (отвечает за регуляцию уровня холестерина.). Современные лекарства, снижающие холестерин, в основном нацелены именно на белок Pcsk9. Однако у них есть один недостаток: эти препараты снижают уровни ЛПНП, но не триглицеридов. Поэтому эффективность нового метода оказалась выше.

Далее исследователи провели то же самое редактирование гена мышам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Это редкое состояние, при котором наблюдается аномально повышенный уровень липидов и/или липопротеинов в крови, из-за чего у людей очень сильно повышен риск сердечного приступа. Современные препараты с лечением такого состояния почти не справляются. Однако новый метод показал отличный результат: через две недели после редактирования гена у мышей снизился уровень как триглицеридов (на 56%), так и холестерина (на 51%).

Теперь команда планирует провести аналогичные манипуляции с геном клеток печени человека. Для начала их трансплантируют мышам, а когда безопасность и эффективность метода подтвердится, стартуют первые клинические испытания.

Научная статья по итогам исследования опубликована в издании Circulation.

Добавим, что ранее учёные также представили новый метод точного измерения уровня "плохого" холестерина в крови, причём перед таким анализом пациентам больше не придётся голодать.

Сегодня