Взаимодействие между разными событиями может привести к последствиям, сильно превышающим эффект каждого отдельного события. Например, немного протекающий бензобак в вашей машине или слабый ток на её корпусе по отдельности не являются критичными поломками: они вполне позволят вам доехать до ближайшей мастерской, чтобы отремонтировать автомобиль. В случае же, если эти поломки встречаются одновременно в одном автомобиле, то их совместное действие может быть фатальным.
Исследователи из России, США, Чехии, Израиля и Испании решили выяснить на примере зелёного флуоресцентного белка (GFP), отвечающего за свечение медуз Aequorea victoria в морских глубинах, как влияют на его функции накапливающиеся мутации и когда они становятся для молекулы "фатальными".
"Нас интересовал вопрос, как накапливающиеся в белке мутации взаимодействуют между собой, и как часто это может происходить в белковой эволюции, – говорит один из авторов работы, сотрудник Института биоорганической химии РАН (ИБХ) Карен Саркисян. – Мы придумали способ одновременно измерить функциональность десятков тысяч мутантов одного белка и воспользовались им, чтобы определить, как влияние мутаций на яркость зелёного флуоресцентного белка зависит от присутствия в гене других мутаций".
Учёные изучили десятки тысяч мутантов зелёного флуоресцентного белка, выделенных из медуз, сообщает пресс-служба МФТИ.
Затем Саркисян и его коллеги из МФТИ, МГУ им. Ломоносова, Нижегородской медицинской академии, Института белка и других научных организаций России, Испании, США, Чехии и Израиля исследовали так называемый "ландшафт приспособленности"(fitness landscape).
Такую метафору биологи используют, чтобы представить эволюцию организмов как прогулку по ландшафту, в каждой точке пространства которого располагается определенный генотип, а её высота определяется приспособленностью этого генотипа к тем или иным условиям.
Учёные с целью измерить функциональность мутантов заставили мутантные гены работать в бактерии Escherichia coli, а затем использовали автоматический прибор — клеточный сортер, для того чтобы рассортировать клетки по восьми пробиркам, в зависимости от яркости их флуоресценции.
Прочтение ДНК мутантных генов из каждой пробирки и последующий анализ данных позволили сопоставить яркость флуоресценции каждого мутанта с его генотипом. "Измерив яркость 50 тысяч мутантов, мы, наконец, смогли взглянуть на то, как на самом деле выглядит этот ландшафт для конкретного белка", — говорит Саркисян.
А это значимое достижение, ведь ранее исследователям не удавалось добиться такого результата. Научная работа удостоилась публикации в журнале Nature.
Результаты исследования проясняют механизмы белковой эволюции и позволяют лучше понять, почему эффекты мутаций зависят от генетического контекста, в котором они произошли.
Так, специалисты обнаружили, что только каждая четвёртая замена аминокислоты в "коде" ДНК оказывается нейтральна. Большинство же мутаций негативно сказывается на функциональности белка. Даже одна "вредная" мутация усугубляет эффект от других мутаций, что приводит к полной потери белком функциональности (зелёного свечения) значительно раньше, чем тогда, когда мутации независимы друг от друга.
По словам другого автора статьи, сотрудника ИБХ Дмитрия Болотина, учёные ожидали увидеть, что аминокислоты, расположенные близко в структуре белка, будут влиять друг на друга.
"Оказалось, что пары взаимодействующих мутаций распределены по структуре белка, на первый взгляд, довольно случайно.
Мы смоделировали влияние мутаций на энергию сворачивания белка и выяснили, что, вероятно, когда суммарный груз всех накопившихся мутаций превышает определённый порог, белок просто перестаёт сворачиваться, и флуоресценция пропадает", — говорит он.
Такой механизм "учёта" мутаций может помогать эволюции эффективно отсеивать варианты генов со слабовредными мутациями, заключает Болотин.
Эффект взаимодействия мутаций может иметь важное значение для смежных областей науки, подчёркивают учёные. Одной из основных задач современной медицинской генетики является исследование заболеваний со сложной генетической компонентой, например, различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Новое исследование поможет другим научным группам разобраться в их запутанной природе, а значит, и придумать способы лечения.
